Město, ve kterém bezpečnost zcela a úplně padla na bedra Spider-Mana, se najednou stalo nejnebezpečnějším pro obyvatele města ve Spidermanu Defend The City. Neznámé letadlo sestoupilo z nebe a vylila se z nich stvoření. Podobně jako u lidí, ale nosí ochranné žluté obleky, jako by tato oblast byla považována za infikovanou. Lidé ve strachu se schovávali ve svých domech a bytech, báli se vystrčit hlavu, policie a armáda se nestihly zorientovat a vypracovat plán na odrazení útoku. Super hrdina se prozatím bude muset vyrovnat s hordami neznámých tvorů, ale i létajících robotů. Pouze vy ve Spiderman Defend The City můžete hrdinovi pomoci vyrovnat se s nepřáteli.