V daleké budoucnosti si neznámý virus vyžádal mnoho životů. Města jsou prázdná a nyní se po ulicích potulují davy mutantů. Ve hře The Last Guy se ocitnete v jednom z infikovaných měst a pomůžete jednomu mladému muži dostat se z toho. Před vámi na obrazovce uvidíte svou postavu, která poběží ulicemi města co nejrychleji. Na cestě bude mít překážky různých výšek, na které bude muset stoupat. Otvory v zemi, přes které bude skákat, a další nebezpečí. Pamatujte, že pokud nemáte čas reagovat na jejich vzhled, pak váš hrdina zemře a vy prohrajete kolo. Nezapomeňte také sbírat různé druhy předmětů roztroušených po celém místě. Přinesou vám nejen body, ale také vaší postavě poskytnou různé užitečné bonusy.